Có sông Hồng ngăn trở, quân Nam triều chưa qua sông được. Mạc Mậu Hợp lại không lo phòng giữ, sa vào tửu sắc. Vợ Bùi Văn Khuê là Nguyễn Thị Niên thường ra vào trong cung thăm chị là hoàng hậu Nguyễn thị. Mậu Hợp thấy Nguyễn Thị Niên đẹp, liền ngầm mưu dụ giết Bùi Văn Khuê để cướp lấy vợ ông. Bùi Văn Khuê biết chuyện, bèn mang quân bản bộ tự rút về Gia Viễn không theo vua Mạc. Tháng 10 năm đó (1592), ông liền sai con là Bùi Văn Nguyên chạy vào Thanh Hóa xin hàng nhà Lê. Trịnh Tùng nghe tin, bèn sai tướng Hoàng Đình Ái cầm một cánh quân đi trước cứu Bùi Văn Khuê. Mạc Mậu Hợp biết Văn Khuê đã đầu hàng nhà Lê, lại có quân đến cứu, liền lui về giữ sông Thiên Phái[4].

Ngày 28 tháng 10 âm lịch năm 1592, Trịnh Tùng mang quân ra phủ Trường Yên. Mạc Mậu Hợp sai Nghĩa quốc công ra đóng quân ở sông Thiên Phái, đắp luỹ đất ở bờ sông chống cự, thả chông tre hai bên bờ sông. Trịnh Tùng sai Bùi Văn Khuê ngầm kéo theo thuyền ra cửa sông để đánh ở thượng lưu, sai bắn súng ở ven sông để đánh ở hạ lưu; sai voi ngựa, quân lính qua sông đánh mạnh vào trung lưu để thu lấy thuyền quân Mạc trên sông. Nghĩa quốc công trở tay không kịp, bỏ thuyền chạy trốn, quân lính tan vỡ tháo chạy.

Không lâu sau, Mạc Mậu Hợp bị Trịnh Tùng đánh bại hoàn toàn, bị bắt và bị giết. Trịnh Tùng rước vua Lê Thế Tông ra Thăng Long. Lúc đó họ Mạc còn chiếm giữ nhiều nơi ở Bắc Bộ để tính việc khôi phục lại.

Đầu năm 1593, Bùi Văn Khuê cùng các tướng nhà Mạc cũ là Nguyễn Thất Lý, Trần Bách Niên, Nguyễn Nga đi đánh Mạc Kính Chỉ - lực lượng tông thất nhà Mạc chưa quy phục. Kết quả ông bị thua trận, Thất Lý bị tử trận, Nguyễn Nga bị thương ngã xuống thuyền, còn Bùi Văn Khuê, Bách Niên đều tan vỡ tháo chạy. Hải Dương, Kinh Bắc lại theo Mạc Kính Chỉ[5]. Không lâu sau, Trịnh Tùng cùng các tướng Hoàng Đình Ái, Nguyễn Hữu Liêu mang quân đi dẹp được Kính Chỉ. Tuy nhiên, nhiều nơi ở Bắc Bộ vẫn theo các tông thất họ Mạc[1]

Tháng 11 năm 1596, Phạm Hàng chiếm giữ núi Đam Khê, huyện Yên Mô, có tới hơn 1 vạn quân. Mỹ quận công Bùi Văn Khuê cùng với viên thổ quan Yên Mô là Lương quận công Nguyễn Thể đi đánh bắt được Phạm Hàng giải về kinh chém [1].

Tháng 11 năm 1597, Bùi Văn Khuê cùng Nguyễn Miện, Phan Ngạn đem thủy quân gồm 50 chiếc thuyền ra Hải Dương đánh phá đảng ngụy. Nguyễn Miện khinh địch bị Lễ quận công của địch giết. Sau Văn Khuê lấy được đầu của Lễ quận công đem về kinh dâng nộp, sai đem bêu 3 ngày [1].

Tháng 4 năm 1598, Thái uý Nguyễn Hoàng thống lĩnh thuỷ quân cùng bọn Thiếu bảo Bùi Văn Khuê ra đánh dẹp xứ Hải Dương rồi tiến quân đánh vào phía nam huyện Thuỷ Đường. Nguyễn Hoàng sai tướng sĩ bản dinh xông trước vào phá lũng núi huyện Thuỷ Đường bắt được Thuỷ quận công nguỵ. Bọn [quận] Quỳnh, [quận] Thụy đem con em trốn ra, định chạy về huyện Tiên Minh. Đến nửa đường, gặp quân của Bùi Văn Khuê đánh tới; quân hai bên hỗn chiến trên sông, Văn Khuê bắt được [quận] Thuỵ nguỵ ở trong thuyền, chém hơn trăm thủ cấp, [quận] Quỳnh nguỵ đem dư đảng chạy về Yên Quảng [1].

Tháng 5 năm 1598, Bùi Văn Khuê được lệnh đi đánh tàn quân Mạc ở hai huyện Tân Minh và An Dương. Ông dẹp yên được 2 huyện.